耐溶剂膜技术在多肽药物溶残脱除中的应用研究
多肽药物凭借高靶向性、低毒副作用和优异的治疗窗口,在多个治疗领域如代谢疾病、肿瘤治疗、罕见病等展现出巨大潜力。乙腈因其出色的洗脱强度，低粘度，优异的紫外透过性，在纯化过程中能够建立一个高效的，高分辨率的梯度洗脱系统，被广泛应用于多肽药物的分离纯化工艺当中。同时，乙腈做为Class2溶剂，需要严格控制其在多肽产品中的浓度。为了得到合格，安全且高纯度的多肽产品，对乙腈的去除至关重要。以旋转蒸发为代表的传统热法工艺不仅能耗高，且由于乙腈与水约在76.7℃形成共沸物，去除效率低。另外对于热敏性多肽而言，旋蒸会增加热应力降解风险。虽然可利用旋转蒸发+冷冻干燥组合去除的方式，但此过程耗时长，成本高，显著制约生产效率。为此，开发出一种常温低能耗，且能高效去除乙腈的工艺十分重要。
相较于传统膜法工艺，耐溶剂膜工艺具有无需额外稀释，处理效率高以及物料回收率高等特点。
PHF膜产品乙腈脱除：
1、溶剂体系：40%浓度乙腈-水溶液；
2、API浓度及体积：~1g/L，100L
3、清洗比例：清洗用水：浓缩后物料体积/~0.6：1
具体乙腈脱除过程数据见下图。其中理论单次脱除率为假设膜对乙腈完全不截留的情况下，清洗一次所能脱除的乙腈比例。实际测试中，乙腈单次实际脱除率与理论脱除率数据吻合，验证了膜对乙腈的脱除效果。
图一 乙腈单次去除率
图二 0.6：1 清洗条件下，乙腈脱除曲线
结果表明乙腈实际脱除曲线与理论计算结果一致，验证了膜工艺在浓缩过程中置换乙腈的可行性；
本工艺中，通过改变清洗比例可进一步优化清洗次数以及乙腈去除效果。如按照1:1清洗比例进行乙腈清洗，当总稀释倍数为210=1024时，即清洗次数为10次时，残留乙腈理论浓度约为40%÷1024=0.039%，可达到目标浓度。乙腈脱除曲线如下图。
图三1：1 清洗条件下，乙腈脱除曲线
膜分离技术高效脱除乙腈的新工艺，可在低温/常温下运行，避免热敏性多肽结构损伤，保证样品纯度和收率。通过设计清洗工艺，最终可实现乙腈残留量达标，同时大幅缩短处理周期，降低能耗与操作成本，为多肽药物浓缩-换液工段的降本增效保驾护航。
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